Phần 5 của Bác Sĩ House mở đầu bằng một thảm kịch, với Residentoften tiếng House bị mất trí nhớ sau vụ tai nạn xe buýt kinh hoàng. Kỷ niệm vụ tai nạn bị mơ hồ, House và nhóm cùng những mảnh vụn ký ức tìm kiếm sự thật. Bóng ma của vụ tai nạn ngày càng hiện diện rõ ràng khi họ phát hiện Amber, người bạn gái của Wilson, cũng bị thương nặng trên xe buýt và sau đó qua đời. Wilson, người tin tưởng tuyệt đối vào House, rơi vào tuyệt vọng khi biết ông bạn thân của mình có liên quan đến cái chết của người yêu của mình. Tình bạn xưa đã tan vỡ, Wilson đau khổ trước lựa chọn khó khăn: có chấp nhận sự thật House là nguyên nhân dẫn đến bi kịch hay không? Trong khi đó, House phải đối mặt với nỗi ám ảnh về khả năng mình là kẻ sát nhân. Anh buộc phải tự nhìn lại hành động của mình, tìm kiếm câu trả lời giải đáp nghi phạm đối với cái chết của Amber. Kết hợp với áp lực từ cấp trên Cuddy, do nỗ lực thúc đẩy sự hòa giải giữa hai gã đàn ông đàn ông, phần 5 dấn sâu vào những bi kịch, những đấu tranh tận cùng lòng người và nội tâm phức tạp của House và Wilson. Liệu House có tìm ra sự thật và gỡ bỏ căn bệnh nghi ngờ đeo bám? Wilson liệu có bao giờ tha thứ cho House? Sự nghi ngờ, nỗi đau và sự mất mát trở thành những nốt nhạc u ám trong phần 5 đầy kịch tính của Bác Sĩ House.