Nghịch Thiên Kỳ Án 2 tiếp tục gây bão màn ảnh với sự trở lại đầy ấn tượng của dàn sao đình đám, hứa hẹn mang đến cho khán giả những giờ phút giải trí đầy kịch tính và hồi hộp. Hai thanh tra lão luyện Hứa Tuấn Sâm (Trần Triển Bằng) và Thẩm Vi Lực (Huỳnh Trí Hiền) cùng công tác tại Tổ điều tra tội phạm có tổ chức và Tam hiệp hội OCTB hay Điểm O, nổi tiếng với tài năng sắc bén, trí thông minh và khả năng quan sát nhạy bén, họ đã gặt hái nhiều thành công trong việc phá án. Tuy nhiên, lần này, họ phải đối mặt với một thử thách vô cùng khét lẹt. Ngụy Tử Lạc (Trương Dĩnh Khang), tên tội phạm nguy hiểm nhất, bị mất trí nhớ và nằm điều trị tại bệnh viện tâm thần. Trước khi bị bắt, Tử Lạc đã bí mật chuyển ra nước ngoài một số tiền lớn. Không lâu sau, những vụ tấn công khủng bố xảy ra khiến cả thành phố chìm trong hoang mang. Tuấn Sâm và Vi Lực cùng giáo sư Đường Quán Phong (Phương Lực Thân) phải dùng mọi khả năng để dò tìm kẻ thủ, nhưng lại phát hiện ra phía sau Tử Lạc che giấu âm mưu lớn hơn, hắc ám hơn. Bên cạnh đó, họ còn phải giải quyết hàng loạt vụ án hóc búa khác như: vụ lính cận vệ đánh thuê, xe ô tô bị gây nhiễu hệ thống lái, sóng gió trong Hồng Thắng xã, nhà trống chứa bạch cốt, kẻ trọng phạm vượt ngục…

Nghịch Thiên Kỳ Án 2 hứa hẹn mang đến cho khán giả màn đấu trí căng thẳng, những pha hành động mãn nhãn cùng những câu chuyện giàu tính nhân văn.