Phim Giang hồ Mỹ đưa người xem quay trở lại Harlem sôi động của thập niên 1970, một thời kỳ đầy mâu thuẫn giữa đổi mới và suy thoái. Giữa cuộc chiến chống nghèo đói, nạn thất nghiệp gia tăng và sự sụp đổ của những nền kinh tế truyền thống, ma túy trở thành một nỗi ám ảnh, nhen nhóm tia hy vọng cho những người kiếm sống xã hội. Bên trong mê cung đen tối này, Bumpy Johnson, một trùm ma túy có sức lôi cuốn và quyền lực, vươn lên kiểm soát dòng chảy ma túy tại Harlem. Bumpy kiêm luôn vai trò một con người có lòng xã hội, bảo vệ cộng đồng của mình khỏi sự thỏa trị của thế giới ngầm và chính quyền, nhưng tham vọng và máu lạnh của ông luôn rình rập bên dưới bề mặt. Sự nổi lên của Frank Lucas, một cựu lính hải quân thông minh và đầy tham vọng, trở thành mảnh ghép quan trọng trong bức tranh tồi tệ này. Frank, với kế hoạch độc đáo và dõng dạc, muốn thay đổi game, xâm nhập vào thị trường ma túy quốc tế. Năng lực và tham vọng của Frank nhanh chóng lật đổ Bumpy và những gã trùm khác, châm ngòi cho một cuộc chiến tàn khốc giành quyền kiểm soát Harlem. Cảnh tượng náo nhiệt của Harlem bị pha trộn với những cảnh tượng bạo lực, lừa dối và chính trị tàn bạo. Đội ngũ tuần tra đang tìm cách bắt Frank, dẫn đầu bởi thanh tra Augustus Walker, một người chính trực và kỷ luật, người phải đối mặt với sự tham nhũng và bất công của ngành cảnh sát. Walker đưa ra những quyết định phải lòng, thách thức cam kết tôn trọng luật pháp và đẩy chính trị địa phương vào tình trạng hỗn loạn. giữa những cuộc giao tranh ghê rợn, Frank Lucas phải đối mặt với những lựa chọn khó khăn, mang những hậu quả tai ương và tàn khốc. Bên cạnh cuộc chiến giành quyền lực, phim còn phản ánh những nỗi đau và bất hạnh của người dân Harlem, khơi gợi sự suy ngẫm sâu sắc về nạn ma túy, sự bất công xã hội và sự tham nhũng hằng ngày.

Giang hồ Mỹ là một câu chuyện đầy cảm xúc về lòng tham, tình bạn, sự báo thù và những quan điểm khác nhau về mặt chính nghĩa. Phim là một bữa tiệc thị giác với hình ảnh khếch trương bao trùm về Harlem và những diễn biến kinh qua mà nhân vật chính phải trải qua.