Bảy năm sau khi chiến thắng vang dội chống lại Loa Toàn Vương, thế giới của Hội Dai-Gurren được bao phủ bởi hy vọng và an bình. Nhân loại được sống hạnh phúc trên hành tinh quê hương với một chính phủ mới vững mạnh. Simon, anh hùng vĩ đại đã đánh bại những bóng ma tối tăm của kiếp cũ, bây giờ đứng trước một quyết định quan trọng: cầu hôn Nia, người tình yêu của mình. Ngay khi tình yêu dâng trào, mảnh vỡ của quá khứ lại hiện ra. Một thế lực bí ẩn, tự xưng là Phản Loa Toàn Tộc, bất ngờ xuất hiện với mục tiêu tàn khốc: tiêu diệt loài người vì cho rằng sự tiến hoá vượt bậc của chúng ta là mối đe dọa đến vũ trụ. Chúng bắt cóc Nia, biến viên ngọc sáng của cuộc đời Simon thành con tin tội ác. Ngàn năm chiến đấu, cả Simon lẫn Hội Dai-Gurren, những chiến binh đã vượt qua muôn trùng thử thách, không thể ngồi yên nhìn người mình yêu bị nguyền rủa. Lửa thiêng của lòng dũng cảm lại bùng lên, họ quyết tâm chống lại Phản Loa Toàn Tộc, một màn kịch hấp dẫn tột độ với sức mạnh chiến đấu vượt bậc. Cuộc chiến mới nổ ra, hung hiểm hơn bao giờ hết, quy mô rộng lớn hơn cả sức tưởng tượng, hứa hẹn đưa loài người vào cả những con đường tiến hoá mới, những cú xoay vặn đau đớn, những lời thoại khốc liệt về sự sống và cái chết. Simon và Hội Dai-Gurren, như những vì sao sáng trên bầu trời đêm bao la, sẽ phải đối mặt với cuộc đối chiến cuối cùng, quyết chiến để bảo vệ tương lai của quê hương và toàn thể vũ trụ.