Trong thời gian ngắn sau khi đánh bại Magneto và giam cầm hắn ta trong một căn phòng an ninh tối mật, X-Men đối mặt với mối đe dọa mới từ những sự kiện ập đến như vũ bão. Khi Nightcrawler, một trong những đồng đội của họ nổi tiếng với khả năng dịch chuyển tức thời, xâm nhập Nhà Trắng và ám sát Tổng thống, chính phủ kêu gọi biện pháp chống đột biến khắt khe và gây ra mâu thuẫn nghiêm trọng với cộng đồng đột biến. Logan, người nổi tiếng với biệt danh Wolverine, đang đối mặt với những ký ức mờ nhạt từ quá khứ của mình và cuộc đấu tranh để hiểu bản chất của bản thân. Song song đó, cơn bão bất ngờ ập đến với thế giới khi William Stryker, một nhà khoa học với mục tiêu hủy diệt X-Men và tất cả những người đột biến, phát hiện ra khu bí mật của Giáo sư X và Cerebro. Mystique, kẻ thù cũ của X-Men và đồng minh của Magneto, dường như có kế hoạch phá vỡ tù của Magneto và báo thù cho những bạn đồng phạm của mình.

Trong một cú công kích bất ngờ, Stryker dẫn đầu Lực lượng tấn công vào khu bí mật của Giáo sư X, đem đến một cuộc chiến đấu khốc liệt và bất ngờ. Logan, Rogue, Iceman và một số trong số X-Men là những người may mắn trốn thoát, họ tìm nơi trú ẩn ở Boston. Tại đây, họ phải đối mặt với một lựa chọn khó khăn: để lại Magneto tự chịu số phận, hay hợp lực với kẻ thù mà họ đã chiến đấu căng thẳng để chống lại. Nối hợp với Magneto là một cách để ngăn chặn Stryker, nhưng nó cũng mang đến những cơ hội hòng cứu Giáo sư X, người đóng vai trò quan trọng trong lịch sử của X-Men.